萬曆元年[1573年]，首輔張居正主張「凡事務實，勿事虛文」，總攬大政後，就根據當時所見的弊端，雷厲風行地進行改革。他奏請神宗實行考成法。他認為嘉靖、隆慶時期政局混亂是「吏治不清」所造成的。他所提出的考成法規定，六部及都察院對皇帝批准的各項奏章，應立即轉發各有關部門、地區執行。而在轉發前，應考慮路程的遠近和事情的緩急，立定期限；設置一式三份文簿，分別登記下來，使每件事都有落和交代，以保證政令的貫徹執行。對於廉能的官吏及時獎賞，對於不稱職的就立即罷黜。黔國公沐朝弼多次違反法令，過去朝廷裏議論起這件事，都感到很棘手。張居正掌政後，擢用了沐朝弼的兒子，卻派人把沐朝弼本人逮捕押解回來，囚禁在南京。
萬曆二年[1574年]，張居正奏請推行內外官久任法。規定知府、知縣六年一遷；各省市政使、按察使三年一遷；中央科、道、部、曹六年一遷。這樣，從中央到地方各級官員，因任期較長，就都盡心本職工作。
萬曆三年[1575年]，張居正為了減輕財政開支和老百姓的負擔，對驛站的使用制度進行整頓。過去不少官員使用驛站，不僅沒有取得許可憑證，還對驛站恣意追逼勒索。張居正作出詳細規定，要求嚴格執行，違者重罪。甘肅巡撫的兒子違反規定，擅用驛遞，就被革去官蔭。張居正自己也以身作則。有一次他弟弟病重回家調治，保定巡撫例外發給一張使用驛站的憑證，張居正立即交還給他，並致函表示自己身為執政大臣，「欲為朝廷行法，不敢不以身先之」。
萬曆五年[1577年]九月，張居正進行的改革整頓正當成效時，他的父親去世了。根據封建禮制，他必須離職守孝三年。除非經過皇帝特許，才可「奪情」，喪服視事。當時有些官員請求讓他「奪情」，但是由於他的改革整頓觸犯了另外一部分官員的利益，因此有更多的官員反對「奪情」，甚至有在交通要道張貼「謗書」來攻擊他的。直到神宗下了詔令，有誰再敢如此攻擊的，殺無赦，事情才平靜下來。
萬曆六年[1578年]，張居正下令清丈土地。他認為，當時國家財政危機的根本原因之一，是由於賦稅徵收陷於嚴重的混亂和不均狀態。有些人兼併了大量土地，卻隱匿不報，拒不納稅，因此必須清丈土地。經過三年的努力，竟查得天下土田七百餘萬頃，比弘治時超出三百萬畝。在這項工作的基礎上，為了平均賦役，他又手進行賦役制度改革。
萬曆九年[1581年]，張居正下令在全國推行一條鞭法。這一條鞭法，早在嘉靖到隆慶時期，曾有潘季馴、龐尚鵬、海瑞等人推行過。人們認為簡便易行，而且可以糾正原有賦役制度上的一些弊病。但是畢竟保證了國家的稅收，同時也在一定程度上減輕了人民的負擔。曾有資料這樣記載：「自正(德)嘉(靖)虛耗後，至萬曆十年間，最稱富庶。」
萬曆十年[1582年]六月，張居正由於積勞成疾而逝世了，年五十八歲。生病期間，他不能上朝，卻仍然在家中審閱重要文件，到了病勢沉重，實在不能審閱了，就乞求退休。而神宗依舊優詔慰留。到最後，他自料不可能痊癒，就向神宗推薦了一些人才。神宗把名單貼在御座旁的屏風上，表示要加以擢用。到了張居正死了，就下詔以國公兼帝師的規格辦理喪葬。張居正由於功績，曾經陞任中極殿大學士，又陞為左柱國，又進為太傅，再進為太師。到這時候，又贈封上柱國，謚號文忠。
萬曆十二年[1584年]八月至次年四月，北京地區旱情嚴重。他率百官到南郊祭禱求雨，往返二十里，堅持步行而去，步行而歸。
萬曆十三年[1585年]五月十九日，他於臨朝以後，又在平臺召見輔臣，商議政務。他還表示出關心民間疾苦，重視生產。當時山西、河南、山東、湖廣等處都接連出現災情，他下詔免去田租稅糧。同年，因徐貞明建議開發北方水利，而且提出一套辦法，神宗特將他從尚寶司丞陞為少卿，並兼監察御史，領墾田使，專門負責京畿水田的治理，到第二年已墾出三萬九千餘畝土地。神宗還比較注意選用有埧才實學的人擔任文官武將，也能接受臣下的一些批評。萬曆十四年三月，禮部在論述時局時提出，天下尚不太平，乃是由於額外之徵過多和不時之役過繁等原因造成；要想讓百姓安居樂業，皇帝應當率先厲行節儉。神宗看到這個奏疏，表示採納。神宗親政的最初幾年，以上的這些表現，應該予以肯定。
萬曆十四年[1658年]九月間開始，神宗藉口「頭暈眼黑，力乏不興」，以後就長期怠政。據一些史書上記載，他深居二、三十年沒有臨朝，也不接見大臣。按照禮制，皇帝在春夏秋冬四季應按時到祖廟祭祀，神宗在數十年間也只是偶然去過一次，此外都派大臣代行。經筳日講是皇帝研讀經史和討論治國原則的學習活動，神宗以病為由，從萬曆十六年[1588年]九月起便停止了。他對於臣下的奏疏，常常「留中」(留在宮內不交議不批答)，據說數量達到「十留六七」。大學士葉向高也，不禁曾經這樣慨嘆：「一事之請，難於拔山；一疏之行，曠然經歲。」這樣，政治自然一天天敗壞下去。而神宗卻認為當時正處於承平時期，官不必齊；再加上他的性格多疑，於是就連官員的任命工作都給延擱下來，以至在職的官吏得不到正常陞遷，空缺的職位得不到及時補充，朝廷行政效率極差。
萬曆三十七年[1609年]六月，由於吏科都給事中這一職位久缺，使得官吏上任的憑證無人發放，等候發放憑證的就累積到七八百人。萬曆三十八年[1610年]五月，由於刑部長時期沒有掌印官，監獄裏囚犯積至上千人，都沒有辦法審問結案。當時的政府機構已經處於半癱瘓狀態。而在這一段時期裏，從嘉靖以來逐漸形成的朋黨風氣，卻更加嚴重起來。東林黨人與浙、齊、楚諸黨人之間，各自利用手中權力，抓住京察等機會，相亙排斥異己。而神宗由於在冊立太子的問題上有所偏私，意欲不遵照祖宗傳統辦法，於是朝廷長期在所謂「衛國本」的問題上更是爭論不休。原來，神宗皇后沒有生子，王妃生子朱常洛，鄭妃生子朱常洵。朱常洛為長，按照傳統，例當嗣位，但是神宗寵愛鄭妃，就想讓朱常洵嗣位，因而把立太子的事有意遷延不辦。萬曆二十一年[1593年]，神宗手詔同時封朱常洛、朱常洵為王，託詞等待皇后生出嫡子再定儲位。朝臣認為冊立太子是「國本」問題，就起反對。神宗無奈，只得於萬曆二十九年[1601年]冊立長子朱常洛為皇太子，封朱常洵為福王。但是福王遲遲不去封地就藩。臣仍舊疑慮紛紜，一再上疏請福王就藩。直到萬曆四十二年[1614年]，福王才去了河南洛陽封地。在定儲的問題上，東林黨人與浙、齊、楚諸黨人屬意的對象不同，於是他們都想借機壓倒對方，因而相亙攻擊得很激烈，甚至發展到相亙罷逐的局面。
萬曆四十六年[1618年]四月，努爾哈赤率領後金軍攻破撫順，守將王命印戰死。遼東巡撫李維翰急忙派總兵張承蔭率領一萬人前去救援，遇到後金軍的襲擊，張承蔭和副總兵頗廷相等都戰死。朝廷大為震動，認為楊鎬熟悉遼東方面的情形，就起用他為兵部右侍郎，經略遼東。楊鎬到達以後，申明紀律，從福建、浙江、四川、山東、山西、陜西、甘肅等地去徵調軍隊，準備跟後金軍大戰一番。到了七月，後金軍由鴉鶻關攻入清河，明軍副將鄒儲賢戰死。神宗頒賜楊鎬尚方劍，可以斬殺總兵以下的官員。鎬就處斬了清河戰役中敗逃的將領陳大道、高炫。這年冬天，各地徵調的援兵匯集，連同原有的部隊，合起來約有十多萬，號稱有四十七萬大軍。萬曆四十七年[1617年]正月，明軍兵分四路，從東南、南、西、北四個方向向後金都城赫圖阿拉進攻。楊鎬自任總指揮，坐鎮沈陽。原定二月十一日誓師，二十一日出塞，三月二日在二道關會合後，一起前進。由於連日大雪，行軍不便，而發兵的日期又已被洩漏出去，各路軍的行動情況也都為努爾哈赤所探知。所以也有人認為這次不可輕易出師。楊鎬將尚方劍懸於軍門，發怒道：「國家養士，正是為了今日，如果臨機推阻，只有軍法從事！」從此再也沒有人敢提出異議了。
三月初一，山海關總兵杜松率西路軍出撫順，沿渾河岸前進，由於道路比較平坦，第二天就到達薩爾滸。杜松莽勇輕敵，平素以久經戰陣、身多創傷誇耀於人。這次他急於想立頭功，當得知後金軍在界凡築城，就留下部分軍隊駐紮薩爾滸，親自率領二萬多人渡過蘇子河去攻打界凡城。努爾哈赤偵知這種情況，就先集中兵力攻下薩爾滸，然後乘勝直撲界凡，將杜松四面包圍。杜松戰死，西路軍全軍覆沒。三月二日，總兵官馬林率北路軍隊到達富勒哈山的尚間崖(薩爾滸西北三十餘里)，得知杜松戰敗，就紮下營寨固守。馬林無將才，所率的士兵本來就不多，他分三處駐紮，更不免被後金軍各個殲滅。游擊龔念遂和監軍潘宗顏英勇戰死。馬林怯，於戰鬥激烈時竟率部分士卒逃回開原。楊鎬獲知這些情況，急忙命令其餘兩路軍停止前進。遼寧總兵官李如柏的南路軍就地停止。而劉綎的東南路軍卻已深入三百里，到了阿布達里崗附近，距赫圖阿拉約五十里。當劉綎企圖搶登阿布達里崗制高點時，後金軍卻搶先登上。而另一支後金軍又從側旁襲擊，明軍大潰，劉綎力戰而死。同行的朝鮮軍受包圍，最後被迫投降。
這次薩爾滸之役，改變了明朝與後金(亦即是日後的清朝)的戰略態勢，是明清之間最重要的戰役之一。戰役中，楊鎬指揮的四路軍隊，只有李如柏率領的這一路得到保全。其他三路，文武將吏前後死去三百一十餘員，軍士死去四萬五千八百七十餘名，失去的馬駝甲仗無法計算。消息傳到京城，大為震驚。御史楊鶴上疏彈劾，先被扣壓下來。但不久，開原、鐵嶺又相繼被努爾哈赤攻破。終因言官交章彈劾，楊鎬被捕，囚入詔獄，論死。崇禎二年[1629年]執行。
萬曆四十七年[1619年]，楊鎬作戰失敗後，朝廷認為熊廷弼熟悉軍防務，加以起用。接陞他為兵部右侍郎兼都御史，接替楊鎬為遼東經略。為加強他的權威，神宗特賜他尚方劍。
萬曆四十八年[1620年]五月至八月間，後金軍侵掠地花嶺、王大人屯、蒲河等處，明軍雖損失七百多人，但總兵賀世賢等也有斬獲之功。給事中姚宗文、兵部主事劉國縉等人因請託熊廷弼而得不到滿足，心懷怨恨，就在朝廷中歪曲事實，攻擊熊廷弼「軍馬不訓練，將領不部署，人心不歸附」。御史顧慥竟彈劾熊廷弼出關一年多，沒有擬定謀略；蒲河失守，隱匿不上報。當時光宗死去，熹宗剛剛即位，朝廷裏對邊疆的事議論紛紜。御史馮三元、張修德、給事中魏應嘉又接連上疏彈劾熊廷弼，甚至認為不罷掉熊廷弼，「遼必不保」。熊廷弼十分氣憤，一方面上疏辯白，一方面繳還尚方劍，自請罷斥。朝廷竟同意他離去，改派袁應泰去替。袁應泰為官精敏強毅，但是用兵並非他所長。他任遼東經略以後，認為熊廷弼持法大嚴，就把原來行之有效的軍事措置加以改變，並且毫無警惕地招降蒙古飢民，讓他們雜居於遼、沈城內。
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