生平張居正自幼聰穎，十二歲投考生員，荊州府知府李士翱很賞識他，十六歲中舉，頗受湖廣巡撫顧璘賞識，說他是「國器」。嘉靖二十六年（1547年）進士，由庶吉士至翰林院編修。於世宗後期陞任右中允,與時任國子監祭酒的高拱關係良好。而他亦是當時少數能與兩大重臣嚴嵩與徐階都能保持良好來往的官員之一。張居正與朝廷中宦官和權臣都有密切的關係，這對他後來的仕途與施政都有着很大的影響，但也埋下「禍發身後」的悲劇。
隆慶元年（1567年）任吏部左侍郎兼東閣大學士。上《陳六事疏》，聲明自己關於改革時政的意見。經歷了激烈的內閣鬥爭后，最終與高拱並為宰輔，為吏部尚書、建極殿大學士。和高拱一起巧妙利用俺答汗孫子來降一事，與韃靼和解互市，結束了雙方多年的戰事。
萬曆初年，與宦官馮保合謀逐高拱，代為首輔。當時神宗年幼，張居正得到當時攝政的神宗生母李太后的完全信任，一切軍政大事均由他主持裁決，前後當國十年，實行了一系列改革措施，收到一定成效。他實行考成法，加強對官員的考評，並裁減了大量的冗官冗員。他清查地主隱瞞的田地，推行一條鞭法，改變賦稅制度，使明朝政府的財政狀況有所改善；用名將戚繼光、李成梁等練兵，加強北部邊防，整飭邊鎮防務；用潘季馴主持浚治黃淮，亦頗有成效。
萬曆五年（1577年）張居正父親去世。按官制應守孝三年，張居正在萬曆帝的支持下提出奪情，一時間遭到多方面的劇烈攻擊。張居正對領頭官員進行杖刑，強力壓制反對意見。最終事態平息，但張也處於與大多數官員為敵的境地。
萬曆七年（1579年）萬曆皇帝因夜與宦官張鯨遊玩時行為不檢，遭到李太后訓斥，張居正為其寫了〈罪己詔〉，由此埋下日後的禍根。一次萬曆皇帝在讀《論語》時，誤將「色勃如也」之「勃」字讀作「背」音，張居正厲聲糾正：「當作勃字！」聲音太大，嚇得萬曆皇帝驚惶失措，在朝的大臣無不大驚。沈德符在《萬曆野獲編》中說：「（張居正輔政）宮府一體，百辟從風，相權之重，本朝罕儷，部臣拱手受成，比于威君嚴父，又有加焉。」晚年張居正的權勢之大，連萬曆都有所忌憚，其父病逝，他奉旨歸葬，坐着32人抬的豪華大轎，內附有清洗排洩等設備，吃飯時菜餚過百品，「居正猶以為無下箸處。」。對於晚年的生活有人指責其驕奢、專權，兩個兒子中狀元、榜眼，為世人非議。
有人猜測其晚年縱慾過度，戚繼光送他兩名波斯美女阿古麗和布麗雅，又喜服食春藥海狗腎（縕肭臍），「宦青登萊者求之而不可得，真者價值六十金」，以致頭部發熱，冬天不戴貂皮帽。萬曆十年（1582年）卒（一說死於鼠蹊部爛瘡，「死時皮體燥裂，如炙魚然」），贈上柱國，諡文忠。
死後張居正死後不久，是年十二月壬辰（初八日）江西道御史李植上疏彈劾馮保十二大罪狀。萬曆帝覽奏之後大喜說：「吾待此疏久矣！」[來源請求]開始展開查抄了馮保家產的動作，並將馮保發配南京孝陵種菜。梁夢龍、曾省吾、王篆一概勒令致仕。這時候，宦官張誠及江西道御史李植、雲南道御史羊可立、山東道監察御史江東之等紛起攻訐張居正與馮保「交結恣橫」、「寶藏逾天府」，陝西道御史楊四知因上疏劾張居正「貪濫僭奢，招權樹黨」，神宗詔令「姑貸不究，以全終始。」萬曆十一年正月，南京刑科給事中阮子孝又上疏彈劾張居正「各子濫登科第，乞行罷斥」。這時張四維上疏代辯，說「居正諸子所習舉業，委俱可進。惟其兩科連中三人，又皆占居高第，故為士論所嫉，謗議失實」。神宗批文：「都教革了職為民」。羊可立彈劾張構陷遼王朱憲㸅（火+節），同時遼妃上書為遼王辯冤，並說遼府家產無數，全入張家。
於是萬曆皇帝下令籍其家，一些老弱婦孺因為來不及退出被封閉於張府，餓死十七口，有三名嬰兒。抄家時逼死張居正子張敬修、張懋修。長子張敬修不堪嚴刑逼供之重負，在寫下一份「丘侍郎、任巡按，活閻王！你也有父母妻子之念……何忍陷人如此酷烈」「有便，告知山西蒲州相公張鳳盤，今張家事已完結矣，願他輔佐聖明天子于億萬年也！」血書之後自縊身亡；三子張懋修投井自殺未遂，又絕食未果。潘季馴看不下去，上疏皇帝說，「治居正獄太急」，「至於奄奄待斃之老母，煢煢無倚之諸孤，行道之人皆為憐憫。」皇帝看了不高興。後被御史李植劾以黨庇張居正，落職為民。在「奪情」事件中得罪張居正而受到排擠的于慎行曾給辦案的邱橓寫信：「當其柄政，舉朝爭頌其功而不敢言其過，今日既敗，舉朝爭索其罪而不敢言其功，皆非情實也。」薊州總兵戚繼光調任廣東任總兵，不久貧困而死。內閣大學士許國連上三疏求去，說：「昔日顛倒是非在小人，今乃在君子（言官），黨同伐異，罔上行私。」皇帝迫於物議，恩准給張家留空宅一所，田十頃養張老太太趙氏，餘子皆充軍。一年後趙氏在悲傷中死去。李植以及江東之、羊可立三人，以「盡忠言事，揭發大奸有功」，分別晉陞為太僕寺少卿、光祿寺少卿和尚寶司少卿。
張居正至天啟時方恢復名譽。崇禎朝「撫髀思江陵，而後知得庸相百，不若得救時相一也」，為張居正徹底平反。識者感慨其「功在社稷，過在身家」。《明史》評價他功在江陵，張居正故宅有題詩云：「恩怨盡時方論定，封疆危日見才難。」著有《張太岳集》、《書經直解》等，後世則把他所有的著作編入《張文忠公全集》。
評價《明神宗實錄》說張居正：「性沉深機警，多智數。……及贊政，毅然有獨任之志。受顧命于主少國疑之際，遂居首輔，手攬大政，勸上力守（行）祖宗法度，上亦悉心聽納。十年內海寓（內）肅清，四夷讋服，太倉粟可支數年，冏寺積金至四百餘萬，成君德，抑近倖，嚴考成，綜（覈）名實，清郵傳，核地畝，詢經濟之才也。……惜其偏衷多忌，小器易盈，鉗制言官，倚信佞，方其怙寵奪情時，本根已斷矣。威權震主，禍萌驂乘。何怪乎身死未幾，而戮辱隨之。」其中「威權震主，禍萌驂乘」可以道出為何張在身後即招致滅族之禍。張居正本人經常對下屬說：「我非相，乃攝也。」 海瑞評價張「工於謀國，拙於謀身」。 林潞《江陵救時之相論》讚許：「江陵官翰苑日，即已志在公輔，戶口阨塞，山川形勢，人民強弱，一一條列，一旦柄國，輔十齡天子，措意邊防，綢繆牖戶。故能奠安中夏，垂及十年，至江陵歿，蓋猶享其餘威，以固吾圉者，又十年也。」李卓吾因好友何心隱死於非命，對張一向有偏見，在張居正死後也感慨的說出一些良心話：「江陵（指張居正）宰相之傑也，故有身死之辱。」 王世貞「心服江陵之功」，但在《嘉靖以來首輔傳》批評他：「器滿而驕，群小激之，虎負不可下，魚爛不復顧」，「沒身之後，名穢家滅」。 陳治紀引羅中丞語：「居正受遺輔政，肩勞任怨，日久論定，人益追思。」 鄒元標說：「江陵功在社稷，過在身家，國爾之議，死而後已。謂之社稷臣，奚愧焉！」 萬斯同說張居正「雖曰瑕不掩瑜，而瑕實甚矣」，「挾宮闈之勢，以驕蹇無禮于其主」。 黃仁宇在《萬曆十五年》中，肯定張居正，但仍稱他「自信過度，不能謙虛謹慎，不肯對事實做必要的讓步」。 龔鵬程認為張「剛騺忮、玩弄權術、排擠異己是張居正的致命傷。這是他性格上的弱點，故人人都承認他的政績，卻人人不喜歡他」。
家庭
張居正共有六子一女。
張敬修，娶高氏，有子張重輝。 張嗣修 張懋修 張簡修 張允修 張靜修
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